肺癌是目前世界范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中80%为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）,主要治疗方式为：手术、放疗、化疗、靶向药物治疗（包括新近的免疫治疗）。
近十余年来，肺癌的分子靶向治疗迅速发展，以EGFR-TKI为代表的分子靶向药物治疗具有明显疗效。近5年来，肺癌的免疫检查点抑制治疗进展如火如荼，大有取代化疗之势。化疗与靶向药物相比，疗效相对较低，毒副作用较大，甚至有学者认为化疗将退出历史舞台，肺癌的治疗将彻底进入无化疗时代。在未来，化疗为肺癌患者带来的获益真的可以被靶向药物治疗和免疫治疗所取代吗？
传统化疗药物
目前，公认的晚期非小细胞肺癌一线标准治疗是含铂类的两药联合方案。近年来，白蛋白结合紫杉醇也被批准用于非小细胞肺癌的治疗。二线化疗方面，已经有数据支持泰索帝75mg/m2每3周用药，用于最佳支持治疗，并且因疗效优于异环磷酰胺、长春瑞滨等药物而被推荐为NSCLC二线化疗的优选方案。这首先肯定了全身化疗优于最佳支持治疗，并且诸如多西他赛、培美曲塞等第三代化疗药物要优于第2代药物，其中培美曲塞方案更加特异性的针对非鳞非小细胞肺癌。
靶向药物
近十年来，寻找肿瘤的驱动基因突变并开发针对性的靶向药物，或通过抑制肿瘤新生血管及调控肿瘤免疫应答的靶向治疗，已是NSCLC临床治疗和研究的主要方向。NSCLC临床常用的靶向治疗药物主要包括：
化疗联合靶向药物治疗
随着EGFR-TKI靶向药物吉非替尼和厄洛替尼被批准用于非小细胞肺癌的二线治疗，关于二线化疗和靶向药物治疗之间的巅峰对决逐渐拉开帷幕。INTEREST研究室第一项EGFR-TKI直接对照标准二线化疗药物多西他赛的国际多中心III期临床试验，结果显示，吉非替尼的总生存期与多西他赛相似，药物安全性优于多西他赛，生活质量改善显著优于多西他赛。TAILOR研究是目前唯一一项头对头比较单药化疗与EGFR-TKI二线治疗EGFR野生型患者的前瞻性III期临床试验，结果显示化疗对于EGFR野生型NSCLC患者二线治疗疗效优于厄洛替尼。因此，我们也可以看出在晚期非小细胞肺癌二线治疗中，靶向药物依然需要在相应的靶点突变支持的情况下应用，在野生型的患者中，化疗依然占据着不可或缺的位置。
化疗和分子靶向药物治疗在晚期NSCLC治疗中扮演着不同的角色。但对患者带来的生活质量改善是显而易见的。如何将这两种治疗方案有机的结合，能否给患者带来更多的获益，是近年来持续探索的领域。在还没明确EGFR敏感突变使EGFR-TKI获益人群之前，已经有一些研究对化疗和TKI联合进行了尝试，我们熟知的临床研究如INTACT1和2，TRIBUTE和TALENT，但结果并没有证实化疗同步联合EGFR-TKI在非选择人群比含铂两药化疗使患者更多获益。随着IPASS研究发表，人们意识到TKI治疗需要选择EGFR突变的患者，化疗联合TKI治疗同样需要选择EGFR突变的人群进行。NEJ、NEJ研究中化疗联合TKI获得了PFS改善，但都是II、III期研究亚组的结果；是否能够获得PFS的改善仍需要III期研究证实；是否能够延长OS也有待进一步证实。年JCO杂志发表了程颖教授的JMIT研究结果，联合吉非替尼和培美曲塞治疗与吉非替尼单药相比可显著延长EGFR突变的亚裔晚期非小细胞肺癌患者的PFS。这项研究改善了患者的生存，也可能加强两种治疗方法之间的协同效应。如何让化疗联合分子靶向治疗更为优化和精准，许多问题还有待解决
免疫治疗
针对免疫检查点（目前主要是PD-1和PD-L1）的免疫治疗是肺癌治疗史上的一个重大突破。其主要作用机制是特异性的针对肿瘤微环境中关键免疫逃逸机制，通过改善肿瘤免疫微环境来控制和清除肿瘤。近年来多项研究结果令人鼓舞。多个药物被美国FDA和欧盟批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。年NCCN非小细胞肺癌指南更基于近期发表的询证医学证据将PD-1和PD-L1单抗推荐为晚期非小细胞肺癌的一线和二线治疗。这些都意味着肺癌的治疗真正的进入了免疫时代。
肿瘤的发生是人体免疫系统和肿瘤细胞相互作用的结果，而免疫治疗证实正是作用于这种机制，重建肿瘤患者的免疫系统，使其能够快速有效的识别和清除体内的肿瘤细胞。化疗的主要目的是减少肿瘤负荷，抑制肿瘤的生长和扩散，对原发病灶、转移灶和其他无法评估的转移灶均有控制作用。化疗和免疫治疗两种不同的作用机制使得抗肿瘤疗效更加明显。年ASCO年会中报道了一项关于抗PD-1单抗Atezolizumab与含铂类两药化疗联合用于未经选择的NSCLC患者的Ib期研究，结果显示联合用药ORR为67%，并且患者耐受性良好。
目前正在进行的免疫联合治疗策略包括：1、PD-1/PD-L1抑制药联合化疗；2、PD-1/PD-L1抑制药联合放疗；3、PD-1/PD-L1抑制药联合抗血管生成治疗；4、PD-1/PD-L1抑制药联合其他免疫治疗方案，如癌症疫苗、细胞因子、过继性细胞输注（ACT）等。
KEYNOTE试验显示，Pembrolizumab联合培美曲塞+卡铂与培美曲塞+卡铂化疗比较，客观缓解率从29%提高到55%，PFS延长了4.1个月。年5月，FDA批准可第一个免疫联合化疗的适应症，即Pembrolizumab联合培美曲塞+卡铂一线治疗晚期NSCLC，且不需要考虑PD-L1表达状态。KEYNOTE-试验的安全性数据显示，虽然联合治疗组3-4级不良事件发生率要高于单用化疗组（39%：26%），但整体可控。Nivolumab联合化疗虽然在ORR、PFS上未显示出优势，但Nivolumab联合紫杉醇+卡铂组57%患者的OS超过了2年。基于化疗药物可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原；化疗药物干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制，PD-1/PD-L1抑制药联合化疗是一种有前景的治疗策略。
结语
我们可以看到化疗对于晚期非小细胞肺癌尤其是未突变的患者有着不可替代的地位。然而分子靶向药物治疗和免疫治疗时代的到来，也对传统的化疗提出了许多的挑战，寻找能够真正预测化疗疗效的生物标志物来进一步优化化疗效率是目前有待解决的问题。
化疗如何保持在晚期非小细胞肺癌治疗中的地位，联合治疗是非常重要的策略。近年来大量临床研究表明：化疗联合靶向药物、联合免疫治疗可显著改善生存和生活质量、克服抗肿瘤耐药的产生。这是目前NSCLC新的治疗策略下的必然选择和趋势。
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