▲年的夏天和冬天，两个进口和两个国产的PD-1抑制剂药物相继在华获批，在非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤领域上，开启了肿瘤免疫二线或后线治疗的新篇章，实现中国肿瘤免疫治疗「0」的突破。
▲迈入年，国家药品监督管理局（NMPA）持续发力，加速审批肿瘤免疫治疗创新药物。
截至年底，国内已有6个PD-1抑制剂和1个PD-L1抑制剂、共计11个适应证获批上市，其中更是有多达3个一线治疗适应证，给中国肿瘤免疫治疗带来「1」的飞跃！
这3个一线治疗适应证有两个共同点，那就是它们全部都是用于治疗肺癌，也全部都来自同一个PD-1抑制剂——帕博利珠单抗（国内俗称「K药」）：
年3月28日，NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物适用于EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗；
年9月29日，NMPA批准帕博利珠单抗适用于PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的EGFR/ALK基因突变阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗；
年11月22日，NMPA批准帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗。
更重要的是，这3个适应证获批不仅是从二线或后线治疗到一线治疗的质的突破，还是NSCLC免疫单药或联合化疗一线适应证的量的满贯，意味着我国NSCLC免疫治疗已与欧、美、日等国同步，国内医生手中握有同等数量的「武器装备」，使用免疫单药或联合化疗一线治疗中晚期NSCLC！
在欧美国家，帕博利珠单抗已经成为NSCLC一线治疗的金标准；每10个初诊的无驱动基因突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中，有8个使用帕博利珠单抗；这让帕博利珠单抗成为名副其实的全球「免疫之王」。
本文将从指南推荐、临床获益、中西差异以及安全性四个方面，梳理结国内医生手中握有着的帕博利珠单抗一线治疗NSCLC循证医学证据，以帮助更好地为患者选择治疗方案、战胜肺癌！
指南更新，指导临床实践
年4月，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布了数十个癌症的年更新版诊疗指南，其中包括《CSCO原发性肺癌诊疗指南（）》。此次更新版本中对于帕博利珠单抗的相应一线治疗推荐为：
此版指南的注释中提到，免疫治疗已在无驱动基因突变NSCLC治疗中取得新突破、成为新的治疗标准。而由于在指南更新时帕博利珠单抗肺癌相应适应证尚未在国内获批，所以指南中暂以II级等级推荐。随着年内帕博利珠单抗3个一线肺癌适应证的获批，我们也期待着在CSCO指南下次更新时，看到相应的推荐等级变化。
而就在年底，NCCN于12月23日发布了《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（V2.）》，在这份指南中，对于帕博利珠单抗的相应一线治疗推荐为：
临床数据，证实一线治疗优势
适应证的获批自然是基于相应临床数据，而疾病诊疗指南的制定与更新，亦是一个基于循证医学证据、吸收精准医学新进展、凝聚专家共识度的过程。帕博利珠单抗单药或联合化疗收获适应证批注、指南推荐，也是凭借着其在临床试验中证实的显著获益。
帕博利珠单抗在华获批的首个一线适应证是联合化疗一线治疗驱动基因突变阴性的转移性非鳞状NSCLC，该适应证的获批是基于KEYNOTE-这项全球随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究结果。该研究在AACR大会上首次发表中位随访10.5个月的数据分析结果，并在ASCO大会上公布了中位随访18.7个月的研究结果。
KEYNOTE-入组了初治晚期EGFR/ALK阴性的非鳞NSCLC患者，接受帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗或安慰剂加培美曲塞和铂类化疗，研究结果表明，联合治疗组较化疗组显著提高了1年总生存（69.2%vs49.4%,HR=0.49;p0.），PFS（8.8vs4.9个月，HR=0.52;p0.），以及ORR（47.6%vs18.9%，p＜0.）1。
年ASCO年会期间公布了KEYNOTE-研究的更新结果，结果显示帕博利珠联合组及化疗组的中位OS分别为22个月和10.7个月，联合组降低死亡风险44%。
年ASCO大会公布的KEYNOTE-研究随访18.7个月的OS数据结果
而在ASCO大会上公布的KEYNOTE-的更新研究结果包括了对无进展生存期2（PFS2）的分析结果。
一线治疗的无进展生存期（PFS），加上二线治疗的PFS称为PFS2。从一线治疗开始，到二线治疗发生疾病进展或因任何原因的死亡，这段时间称之为PFS2。这个指标可以反映一线治疗对后续二线治疗的影响，也就是告诉我们用药的顺序怎样更好。
KEYNOTE-研究结果显示，帕博利珠联合组及化疗组的中位PFS2分别为17.0个月和9.0个月2
帕博利珠单抗联合化疗组的中位PFS2是17个月，化疗组是9个月2。
这个数据告诉我们：对于驱动基因突变阴性的晚期非鳞NSCLC患者，化疗一线治疗方案的PFS2不如免疫联合化疗一线治疗方案；这提示应在初次治疗时就使用免疫联合化疗。
上海同济大学附属肺癌研究所所长、医院肿瘤内科主任周彩存教授指出：
免疫治疗的疗效会是受患者的基础免疫功能状态的影响，状态好的时候，用免疫治疗效果好，而接受二线或后线治疗的患者往往ECOG评分较高、肿瘤负荷大、免疫功能差，因此，基于PD-1单抗的治疗效果可能就差了。
在支持帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC适应证获批的KEYNOTE-研究中，PFS2结果分析也得出了同样的结论。
KEYNOTE-是一项随机、双盲的III期临床研究，旨在研究帕博利珠单抗联合化疗（紫衫存/白蛋白紫衫存+卡铂）方案对比安慰剂联合化疗一线治疗肺鳞癌患者的疗效和安全性。
该研究的中期结果在ASCO大会上首次公布，并于同年9月在《新英格兰医学杂志》发表；在ESMO大会上公布了该研究中位随访14.3个月的研究结果及PFS2分析结果3。
在安慰剂联合化疗组中有49.1%的患者接受后续的抗PD-1/PD-L1治疗的情况下，帕博利珠单抗联合化疗组仍然为患者带来持续的OS获益。
在所有的意向治疗人群中，中位OS达到17.1个月（14.4～19.9个月），而单纯化疗组仅有11.6个月（10.1～13.7个月)，帕博利珠单抗联合化疗降低29%的死亡风险（HR=0.71,95%CI:0.58～0.88）。
ESMO大会上公布的KEYNOTE-OS数据
帕博利珠单抗联合化疗一线治疗组也仍然具有更长的PFS2，两组的中位PFS2分别为13.8个月和9.1个月（HR=0.59；95%CI:0.49～0.72）。
KEYNOTE-研究结果显示，帕博利珠联合组及化疗组的中位PFS2分别为13.8个月和9.1个月
东西差异，中国患者或更获益
帕博利珠单抗于年3月在华获批首个一线适应证时，其KEYNOTE-并未提交中国人群临床研究数据。
当时有一些声音在问，PD-1抑制剂一线治疗中国NSCLC患者的疗效是否与全球患者等同？
数据是最有力量的回应。年9月，在WCLC大会上，由吴一龙教授牵头开展的KEYNOTE-研究中国人群亚组和中国扩展研究结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗单药一线治疗可显著改善PD-L1表达阳性且无驱动基因突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的OS4。
而且，对比中国人群和全球数据5，中国人群的OS数据从数值上优于全球数据，提示帕博利珠单抗可能对于中国人群的疗效优于欧美人群。与整体人群数据所显示的随着PD-L1表达降低，OS获益减弱的情况不同（19%-31%），K药治疗中国患者带来的死亡风险降低幅度在不同PD-L1表达人群中稳定在31%-38%之间。
KEYNOTE-中国人群OS获益和死亡风险的降低优于整体研究人群
帕博利珠单抗治疗NSCLC显示东西方人种差异并不限于单药一线治疗。
KEYNOTE-研究及中国扩展研究入组了例中国肺鳞癌患者，该研究结果由程颖教授在年11月的ESMO-Asia大会上公布。
研究结果显示，帕博利珠单抗治疗中国肺鳞癌患者的中位OS为17.3个月（化疗组12.6个月），死亡风险降低56%，1年总生存率达到了79%。与KEYNOTE-的整体人群研究结果相比，K药降低中国患者死亡风险的幅度更显著，接近整体人群2倍（56%vs29%）。
KEYNOTE-中国亚组与全球OS数据的对比6,7
KEYNOTE-和KEYNOTE-两项研究中的中国人群数据不但证明PD-1单抗一线治疗NSCLC的疗效与全球整体研究的人群数据一致，而且还显示了相比化疗更显著的治疗优势。这无疑对于中国晚期NSCLC，无论是鳞状还是非鳞状NSCLC患者，是一个巨大的福音。
一线免疫治疗安全性总体可控
免疫治疗相比化疗，总体不良事件发生率较低。但由于免疫治疗的独特作用机制，在临床治疗上必须重视其带来的免疫相关性不良事件（irAE）的预测及处理。特别是针对中国患者，PD-1抑制剂一线治疗带来的不良反应是否与整体人群一致，或甚至发生率比整体人群更低呢？
在ASCO大会上，KEYNOTE-研究公布帕博利珠单抗单药治疗NSCLC的5年随访数据，并同步刊登在JournalofClinicalOncology杂志。
KEYNOTE-是帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC入组量最大、随访最长的疗效和安全性数据，入组的多为欧美人群。其中，NSCLC队列共入组患者例，初治患者例，经治（至少接受过一线治疗）患者例。
发布的结果显示，帕博利珠单抗组TRAE发生率为71%，其中3～5级TRAR的发生率为13%，irAE发生率为17%（92/），与3年随访数据相似。大多数irAE为1～2度，常见的irAE包括甲状腺功能减退、肺炎、甲亢、皮肤毒性等。
KEYNOTE-研究中帕博利珠单抗单药用于NSCLC患者的3年和5年间发生的各类irAEs8
KEYNOTE-研究中国人群数据与KEYNOTE-的5年随访研究数据相比，也并未显示特殊或不同的TRAE和irAE。
KEYNOTE-共纳入了例PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的中国患者，随机分配给予帕博利珠单抗（n=）或化疗（n=）治疗。研究结果显示，帕博利珠单抗组3-5级药物相关不良事件（TRAE）发生率为17%，仅为化疗组（68%）的四分之一。
KEYNOTE-中国人群TRAE发生率和主要irAE
其中可以看到，主要免疫相关不良事件（irAE）为甲状腺功能亢进和减退、甲状腺炎、间质性肺炎等，与KEYNOTE-整体人群的主要irAE一致，并未显示东西方人种差异。
KEYNOTE-整体人群irAE发生率
帕博利珠单抗联合化疗一线治疗肺鳞癌的研究结果也显示了非常类似的安全性数据。KEYNOTE-中国扩展人群研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组任何不良事件和3-5级不良事件发生率与安慰剂联合化疗组相似，主要免疫相关不良反应为甲状腺功能亢进和减退、甲状腺炎、间质性肺炎等，与整体人群的不良反应一致，未显示有东西方人种差异。
KEYNOTE-中国人群TRAE和irAE发生率
「0」的突破和「1」的飞跃后
免疫治疗下一步迈向哪里？
毋庸置疑，年，肿瘤免疫治疗将继续在国内临床实践中展示巨大的能量，作为目前仅有拥有一线治疗适应证的帕博利珠单抗，也将继续在NSCLC的治疗中占据举足轻重的地位，造福中国患者。
而且，根据当前免疫治疗的临床研究和药物审批进展来看，在年，国内免疫治疗可能会在一些具有中国特色的癌症：
如食管癌、肝癌、胃癌等领域实现「0」的突破；
也可能在头颈癌、肾细胞癌等领域有「1」的飞跃！
但是，我们也要看到，尽管在肺癌一线免疫治疗上已有质变和量变，与发达国家医生拥有同等质量和数量的治疗手段。但整体而言，免疫治疗在华发展还处于早期阶段。
而且，随着越来越多的产品涌入临床应用，肿瘤免疫治疗药物临床规范化应用的重要性必将日趋得到重视。而规范应用PD-1/PD-L1抑制剂也必将成为这类药物发挥最大临床功效，为患者带来最大生存获益，并在国内健康有序发展的基石。
医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授曾透露，在他最早参与临床试验时，他曾以为不同PD-1抑制剂在临床上可以互换，但现在看来，当年的认识是错误的。吴教授表示：
每个PD-1抑制剂药物都是大分子生物制剂类药物，在分子结构、在体内的生化活性，药物代谢，以及所体现的疗效和不良反应都是不同的，所以临床上必须根据适应证和循证医学证据来选择，不能随意替换使用；临床医生要对患者的生命负责任！
年12月20日，国家卫健委印发《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（年版）》，强调抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书，如确有特殊情况，出现药品说明书滞后于高级别循证医学证据或临床实践、不能满足患者用药需求时，则应按照以下采纳依据依次考虑其他国家或地区药品说明书中已注明的用法：国际权威学会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南等。
参考文献
1.GandhiL,Rodríguez-AbreuD,GadgeelS,etal.PembrolizumabplusChemotherapyinMetastaticNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.;(22):-.
2.GadgeelSM.,etal.KEYNOTE-:UpdatedOSandprogressionafterthenextlineoftherapy(PFS2)withpembrolizumab(pembro)pluschemowithpemetrexedandplatinumvsplacebopluschemoformetastaticnonsquamousNSCLC."ASCOabstract.
3.LuisPaz-Aresetal.,PembrolizuabplusChemotherapyinMetastaticSquamousNSCLC:FinalAnalysisandProgressionAftertheNextLineofTherapy(PFS2)inKEYNOTE-ESMO,
4.WuY.Letal.,KEYNOTE-ChinaStudy:First-linePembrolizumabvsChemotherapyinChinesePatientswithAdvancedNSCLCwithPD-L1TPS≥1%,Mini-OralPresentation,WCLC
5.Mok,T.S.Ketal.,Pembrolizumabversuschemotherapyforpreviouslyuntreated,PD-L1-expressing,locallyadvancedormetastaticnon-small-celllungcancer(KEYNOTE-):arandomized,openlabel,controlled,phase3trial.Lancet,April4th,
6.ChengYetal.,KEYNOTE-ChinaExtensionStudy:PembrolizumabPlusChemotherapyinChinesePatientswithMetastaticSquamousNSCLC,OralPresentation,ESMO-Asia,
7.Paz-Aresetla.,PembrolizumabplusChemmotherapyforSquamousNon-Small-Cell-LungCancer,NEnglJMed.;(21):-
8.GaronEetal.,Five-YearOverallSurvivalforPatientsWithAdvancedNon-Small-Cell-LungCancerTreatedWithPembrolizumab:ResultsFromthePhaseIKEYNOTE-Study,JournalofClinicalOncology,.6.2
作者
丁客
编辑
支锦程
题图来源
站酷海洛
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