尚方慧诊
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上周，FDA批准了Merck的抗PD-1免疫治疗药物KEYTRUDA?(pembrolizumab)联合化疗培美曲塞和卡铂作为转移性非鳞癌NSCLC患者的一线治疗，无论PD-L1的表达如何。FDA的审批是基于肿瘤的客观缓解率ORR以及无进展生存期PFS的小样本II期临床数据，并且没有提供总生存OS的最终对比数据。
作为单药治疗抗PD-1免疫治疗在多个疾病领域确实取得了不俗的进展，但这种昂贵的联合治疗作为一线治疗，对满怀期望的肺癌患者来讲真的是一个好的选择吗？
作者：克里斯的帝橙
抗PD-1免疫治疗联合化疗的理论基础
随着抗PD-1免疫治疗作为单药不断获得新的适应征批准，不管是医生出于想要获得更好的疗效出发，或者药厂想要卖出更多的药物争取更多利润出发，大家都有动力想要尝试联合治疗。这也并不是新鲜事情，不同化疗药物联合、放疗联合靶向药物、放化疗联合等治疗在经过大规模临床试验得到疗效验证后已经成为临床的常规治疗。抗PD-1免疫治疗一路高歌猛进之后，医生想要将放疗联合抗PD-1免疫治疗，化疗联合抗PD-1免疫治疗也是自然而然的想法，并且已经进行了多番尝试。但是化疗联合抗PD-1免疫治疗的机制并没有特别明确。理论上来讲，化疗可以协同抗PD-1免疫治疗来杀死肿瘤细胞，提高肿瘤的T细胞的比例，降低T细胞迁移到肿瘤的障碍，减少肿瘤释放的免疫抑制物质，或通过释放抗原表达来扩大抗肿瘤T细胞反应。但是化疗对免疫微环境的影响尚不明确，化疗也可能损伤T细胞介导的抗PD-1药物的抗肿瘤作用。在作用机制尚不完全明确的情况下，推进很多治疗方式也是常事，但这需要扎实的临床试验来验证疗效以及副作用。新的药品审批，一般需要有较好的III期临床数据。
通俗的讲，I期临床试验是从动物到人进行试验的一个过渡，主要是评估试验药物的毒性。II期试验，在掌握了这个药物的毒性（安全性）基础上，和已有的药物或者安慰剂比较治疗的有效性。III期试验，是扩大的II期，就是增加数倍或数十倍的病人入组进行试验。一般会采用多中心、对照、随机、双盲试验，这期别的要求很严，牵涉到药物最终能否获批上市。
但是抗PD-1免疫治疗Keytrude联合化疗竟然没有III期、没有总生存OS的数据就获批了！考虑到光是年Merck的Keytrude只卖了14亿美金，但BMS的Opdivo却卖了近38个亿美金的情况下，Merck为了巨额的利润，使出各种招数、花大价钱奋起直追都是不足为奇的。但这个审批总有“一个有钱，一个任性”之感。让我们一起看看这个II期数据结果是不是好得逆天了。
让抗PD-1联合化疗获批的II期临床试验KEYNOTE-
临床设计：
招募了位晚期初治的非小细胞肺癌患者，60位接受Keytrude联合培美曲塞和卡铂化疗，63位患者仅接受接受培美曲塞和卡铂化疗。其他招募的条件包括：患者之前没有接受过化疗，IIIB期或IV期，非鳞状非小细胞肺癌患者，没有EGFR、ALK基因突变。
临床数据：
1、Keytrude联合化疗组的客观缓解率ORR是55%，单独化疗组的客观缓解率是29%。
ORR是个什么鬼呢？客观缓解率（ORR，ObjectiveResponseRate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一段时间的患者的比例。
2、Keytrude联合化疗组的中位无进展生存率PFS为13个月，单独化疗组PFS为8.9个月。
无进展生存时间PFS是指肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。也就是说Keytrude联合化疗组的患者比化疗组的患者病情稳定的时间多了4.1个月。
KEYNOTE-试验中两组患者的无进展生存时间PFS都比观察到的铂类双药联合此前的历史最高数据都要高。这是什么意思呢？
KEYNOTE-是由Merck主导，礼来公司EliLily支持的临床试验，本试验中使用的化疗药物是EliLily的产品。作为一个已经获得FDA审批了的经典治疗方案，这个双药联合治疗在获得审批之前，礼来公司也是做过各种临床实验的，包括II期临床试验（由礼来公司EliLily赞助，年试验结果发布）和III期临床试验PRONOUNCE（由礼来公司EliLily赞助）。那么这两个临床试验结果如何呢？
类似情况的肺癌患者，接受几乎同样治疗的3个临床试验数据对比：
年发表的II期临床试验：招募的是IIIB期/IV期非鳞癌NSCLC肺癌患者，患者中位年龄63岁，平均PS为0分--患者情况和KEYNOTE-非常接近吧。但人家的结果是：接受培美曲塞联合卡铂化疗后，中位无进展生存时间PFS为4.7个月。
III期临床试验PRONOUNCE：招募的是IV期非鳞癌NSCLC患者，PS评分为0/1分，患者中位年龄65.8岁。这个试验中培美曲塞联合卡铂化疗组的中位无进展生存时间PFS也仅是4.44个月。
而KEYNOTE-的试验数据：Keytrude联合化疗组的中位无进展生存率PFS为13个月，培美曲塞联合卡铂化疗组的中位PFS为8.9个月。就是说情况非常相似的肺癌患者，在3组临床试验里接受的都是培美曲塞联合卡铂化疗，但是KEYNOTE-试验中化疗患者的PFS就是远远高于此前两个临床数据的PFS（8.9VS4.7个月VS4.44个月）。不知道礼来公司看到这几个数据的对比会不会有一种“公司比公司，气死公司”的感想。
类似的患者，同样的药物，治疗效果咋就差这么大呢？难道是随着时间从年推进年，患者的无进展生存PFS就自然而然提高了4.2个月？按照这种速度，再过20年，这个PFS就会自动增加21个月，想想都觉得无比美妙。
不敢妄言其他，至少说明Keynote-的两组患者都是高度选择的，都是选的预后比较好的患者（由此推断Keytrude联合化疗组的患者选择的是预后最好的患者也不算过分），这说明KEYNOTE-这个临床试验数据的普适性可能会更差。对这个临床试验患者的高度选择性，来自耶鲁癌症中心的RoySHerbst医生也在对此文章的评论中提出了同样的质疑。
从KEYNOTE-入组患者的具体情况来看，显然：
两组的女性比例都偏高，Keytrude联合化疗组尤其高，我们都知道同样病情时，女性肺癌患者的预后是优于男性的。
腺癌比例Keytrude联合化疗组远高于化疗组，一般来讲，腺癌预后也是优于其他类型肺癌患者的。
Keytrude联合化疗组从不吸烟的患者，也比化疗组高，同样，非吸烟者整体预后是优于吸烟者的。
总生存OS对比：
本试验没有提供最终的生存数据OS，但是LancetOncology关于此临床实验的文章提供了如下相关数据：
在10.6个月的中位随访时间内，这两组的患者生存没有差别。
两组共计27位患者死亡，预计两组患者6个月生存率都高于90%，
患者多花钱竟然不是为了活的更长？这符合患者和家属的预期吗？不禁又一次陷入了迷思。
副作用对比：
Keytrude联合化疗组的患者有10%（6位患者）因为不良反应终止了临床试验。Keytrude导致停药的最常见的不良反应（≥2%）是急性肾损伤（3.4%）。
3度或以上的不良反应，Keytrude联合化疗组发生的比例高于化疗组，23例(39%)Keytrude联合化疗患者，16例(26%)化疗组的患者发生了3度或以上的不良反应。
如何看待这个临床试验以及审批？
还是综合来看适应征、疗效、副作用和费用：
4周期mg（国人扛的住这个量吗？）的Keytrude。按照目前Keytrude的价格，4周期药物费用也在十几万人民币。同时还要考虑化疗的费用，可能需要接受的放疗，以及其他的医疗费用，考虑Keytrude联合化疗的话费用预算至少在人民币二十万以上。更为重要的问题是需要考虑疗效和副作用的问题。
适应征以及疗效：
对于Keynote-中IIIB期/IV无基因突变的患者，当前标准治疗是放化疗。但是本试验中，并没有涉及到放疗的问题，但显然药物并不能起到局部治疗的作用。这种情况下，即使有Keytrude，到底是放疗更能提升患者生存质量还是其他手段更好？什么时候接受放疗？副作用又会如何？这一系列的问题都鲜少有人能回答。
从疗效上来看，这个临床试验没有提供最终的生存OS对比，但从本试验KEYNOTE-已有的数据来看，Keytrude联合化疗组的患者没有显示出生存上的优势。Merck宣称III期试验会有进一步的结果，但是这个治疗方式已经获得审批，并且在其III期临床试验中总生存仍然不是一个主要终点。我不认为III期试验结果会有大的不同。
这个临床试验最大的价值就是Keytrude联合化疗组的患者病情稳定的时间比化疗组多了4.1个月，实际的临床中估计也是很难重现这个数据的。而且试验并没有提供两组患者病情进展后的情况，无从得知。但此前有文献报道，在例接受抗PD-1免疫治疗的患者中，9%出现了快速疾病进展，肿瘤加速增长，这种现象在65岁以上的患者中更为常见。
副作用：
这个临床试验的患者各方面都是高度选择的，比如说两组患者一般状况都是非常好的，PS评分都是0或者1，这些患者本身对不良反应的耐受比其他患者要强。此外，为了完成临床试验，药厂出了不少钱医院和医生的，对参加临床试验患者的照顾也比一般的要上心很多。如果试验结果不错，文章发表，产品上市，以后厂家还会请完成临床试验的这些医生在学术会议上推广这个产品的。所以临床试验中医生对参与患者的照顾程度，大家可以自行脑补。
不少患者自行在香港澳门等地购买抗PD-1药物后私下使用。但国内的医生一是没有处理这个产品副作用的经验，二也不愿意为这种用药承担任何责任，绝不可能向临床试验的医生对待临床试验的患者一样。Keytrude联合化疗后，3度及以上副作用发生比例还是很高的：39%的患者发生3度及以上的不良反应。
由于不可名状但医学界又众所周知的原因，让某种药物获得审批的临床试验的数据一般就是这个药物的历史最好数据了，实际在临床治疗中，是不可能获得这么高的数据的。
肿瘤新药总是带给癌症患者及家属新的希望，新药例如抗PD-1的治疗也确实在延长患者生存方面在取得不断的进展，但这并不代表新药一定就是新的希望。还是需要在仔细权衡适应症、疗效、费用和副作用之后，再做出慎重的选择。
其他迷思
1、为什么对这种患者，不是抗PD-1治疗直接对比化疗，却非要联合化疗对比单独化疗？
2、为什么不进行抗PD-1对比靶向治疗？
参考资料：
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